“La investigación la abordamos desde casa, confinados, en el peor momento de la pandemia en Madrid. Trabajábamos en otras cosas cuando descubrimos la manera de predecir cómo ciertas drogas aplicadas antes en oncología ayudarían a impedir la tormenta de citoquinass que se produce en casos graves de COVID-19”. Al otro lado del teléfono, Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO, resume en conversación con Innovaspain las línea principales del estudio que hoy publica la revista Scientific Reports, del grupo Nature. Un trabajo que ha sido elaborado junto a la estudiante Laura Sánchez-Burgos y la Unidad de Bioinformática del CNIO.
En el estudio, los investigadores reportan una lista jerarquizada de compuestos que potencialmente ayudarían a reducir la mortalidad en los enfermos más graves de COVID-19. Su uso podría ser extensivo a otras patologías en las que también se da este fenómeno inflamatorio. “Nos gusta insistir en que nuestro objetivo no era otro que el de convertirnos en una fábrica de ideas. Que pensemos que algo funciona no significa que haya que testarlo mañana. Toda conclusión debe ser validada”, apunta Fernández-Capetillo.
5.000 compuestos analizados
Con la finalidad de encontrar estos “antídotos”, utilizaron los estudios científicos incipientes que surgieron a partir de abril de 2020. “En ese momento, varios grupos asiáticos ya habían publicado qué tipo de cambios en los genes inducía el COVID-19 en las células de los pulmones”, detalla el investigador. Tras recabar esa información, “preguntaron” a la base de datos Connectivity Map, desarrollada por el Broad Institute, perteneciente al MIT y la Universidad de Harvard.
Esta base de datos incluye cerca de 5.000 compuestos. “Hablamos de todos los medicamentos disponibles para uso clínico y otros que están en desarrollo. Quienes la elaboraron se detuvieron en cada uno de ellos para determinar cómo afectaban a la expresión de los genes en una célula. Lograron una firma, un código de barras. Así, si por ejemplo queremos identificar un tratamiento contra la malaria, nos fijamos en qué cambios en los genes provoca la enfermedad. Computacionalmente identificamos moléculas que hagan justo lo contrario; fármacos que revierten esos cambios”, apunta.
Tratamientos contra el cáncer como posibles antídotos contra el SARS-CoV-2
El trabajo se puso al alcance de la comunidad científica a finales de 2020 en un repositorio público, a la espera de la aprobación final del paper que finalmente hoy ha sido publicado. “El lento proceso de revisión por pares nos ha traído hasta 2022. Me queda un sabor agridulce, ya que podríamos haber ayudado antes”, asegura Fernández-Capetillo.
El estudio muestra cómo varias de las hipótesis lanzadas por los investigadores del CNIO han sido corroboradas en la lucha contra la pandemia. “Los glucocorticoides como la dexametasona deberían ser efectivos para combatir la mortalidad en los pacientes de COVID-19. Fue reconfortante ya que, de hecho, estos medicamentos son, entre otros, los que se usan en los hospitales en estos casos” señala.
Y llegaron las sorpresas. Los investigadores identificaron -y validaron posteriormente in vitro- que los inhibidores de la proteína MEK, comúnmente utilizados en tratamientos oncológicos, tenían un fuerte efecto antiinflamatorio. “Creo que esta propiedad antiinflamatoria de los inhibidores de MEK es bastante desconocida por la comunidad científica pese a que es muy poderosa”.
Fernández-Capetillo considera este punto de especial importancia. “Aumenta nuestro arsenal de compuestos antiinflamatorios que contribuyen a mitigar la tormenta de citoquinas que se pueden dar en varios contextos, como después de un trasplante, quimioterapia, y otras enfermedades infecciosas incluida la COVID-19”.
Los investigadores enfatizan que, en cualquier caso, cualquier terapia basada en fármacos antiinflamatorios debe ser restringida a las fases tardías y severas de la COVID-19. Entienden que el uso de terapias antiinflamatorias en fases tempranas de la enfermedad limitaría la eficacia del sistema inmune en su lucha contra la infección.
Mayor mortalidad en hombres
Por otro lado, todos los análisis del estudio coinciden en indicar que la capacidad antiinflamatoria de las hormonas femeninas podría combatir la tormenta de citoquinas. “Ya lo vemos en otras enfermedades que no son COVID-19 y progresan mejor en las mujeres”, apunta el bioquímico. “Ayuda a entender por qué los hombres sufren una mayor severidad de la patología. También, sería consecuente con el hecho de que la diferencia de mortandad por sexo se mitiga en edades avanzadas, cuando ya aparece la menopausia y los niveles de estrógenos disminuyen”, explica Fernández-Capetillo.
El trabajo también reporta compuestos que potencialmente podrían agravar esta patología. Desde el CNIO indican que como podría esperarse, esta lista incluye drogas que, o bien activan el sistema inmune, o potencian la inflamación. Pero, además, revela posibles interacciones con algunos tratamientos oncológicos o con la ruta de señalización por insulina que podrían también tener un impacto negativo en la severidad de la tormenta de citoquinas de los pacientes de COVID-19.
Fernández-Capetillo se define como un optimista “casi compulsivo”, también con el abordaje de la pandemia. “Tengamos en cuenta que la versión 1.0 de las vacunas ya mitiga el problema de una manera muy severa. Lejos queda la pesadilla de 2020. El problema ya está razonablemente encauzado. Existe una abrumadora actividad investigadora de fármacos alrededor del virus, nuevas vacunas y, si tienes mala pata y enfermas grave, hay un arsenal para combatirlo. No es comparable a lo que sabíamos antes”, concluye.
