Hoy es el Día Mundial del Alzheimer, la enfermedad neurodegenerativa más frecuente y la responsable de la mayoría de las demencias. Una de cada diez personas mayores de 65 años, en su mayoría mujeres, padece Alzheimer, una enfermedad cuyo principal factor de riesgo es la edad. A los 85, afecta ya a una de cada tres personas. En total, en España se calcula que hay más de 1.125.000 personas afectadas y repercute en la vida de otros cuatro millones y medio, al tratarse de una patología cuyos cuidadores suelen ser los familiares. Se prevé que en 20 o 30 años se doblará el número de personas que la padecen.
Descrita por primera vez hace más de un siglo, en 1906, por el psiquiatra Alois Alzheimer, se ha avanzado mucho en su conocimiento gracias a la investigación, especialmente en los últimos veinte años, pero sigue sin tener cura ni forma de frenarla significativamente. En la actualidad, esta devastadora enfermedad se ha convertido en el mayor reto de la medicina actual por su alta prevalencia y el gran nivel de dependencia que genera.
Javier Sáez-Valero, responsable del grupo “Mecanismos moleculares alterados en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias”, del Instituto de Neurociencias de Alicante, centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández, ha dedicado su investigación prioritariamente a la enfermedad de Alzheimer.
Acaba de descubrir, con su grupo, por qué fallan algunas terapias que parecían prometedoras. Su trabajo se ha publicado en “Molecular Neurobiology”. Han encontrado evidencia de que algunos agentes terapéuticos potenciales frente a la enfermedad de Alzheimer en lugar de producir los efectos esperados, reduciendo la acumulación de proteína amiloide, provocan un efecto rebote que aumenta la formación de esta proteína anómala tóxica. "Este hallazgo puede ser de gran importancia en el diseño de terapias específicas para la enfermedad de Alzheimer basadas en los inhibidores de la γ-secretasa y otros fármacos relacionados", explica Sáez-Valero.
Hace unos meses, en su laboratorio identificaron un nuevo marcador temprano en el líquido cefalorraquídeo que muestra variaciones antes de la aparición de síntomas
¿Por qué cree que están fallando las terapias para el Alzheimer en los ensayos clínicos, aunque funcionan bien en ratones?
Los ratones no presentan una patología equivalente al Alzheimer en humanos. Creamos esos modelos introduciéndoles genes mutados que se presentan solo en los casos de Alzheimer familiar de humanos, que representan un porcentaje escasísimo (1%) del total.
Es el único modo de mimetizar la enfermedad, pero hay importantes diferencias en el desarrollo de la patología, particularmente que el Alzheimer se desarrolla en cerebros envejecidos en humanos y no en roedores.
Además, el Alzheimer en humanos probablemente se debe a multitud de factores, situación que no reproducimos en ratones. En los roedores controlamos el desarrollo de las placas amiloides, en humanos debemos prevenir el déficit cognitivo y mantener el efecto a largo plazo. Los modelos de roedores son valiosos, pero no equivalentes al humano.
Algunas de las terapias que han funcionado en ratones son las inmunoterapias o vacunas. Sin embargo, trasladadas a humanos han promovido importantes efectos secundarios como inflamación cerebral que han hecho suspender los ensayos. Los sistemas inmunitarios son distintos entre las dos especies. Nuevos avances con administración directa de anticuerpos permiten mantener esperanzas en esta vía.
¿Cuáles son, en su opinión los principales avances en Alzheimer?
El Alzheimer tiene dos proteínas claves en su desarrollo. Sin duda los componentes de los ovillos neurofibrilares y de las placas seniles, formas hiperfosforiladas de la proteína tau y el péptido amiloide, respectivamente, son de los más importantes. Durante mucho tiempo se ha intentado discernir cual era el factor primigenio, el más temprano. Yo creo que debemos entender cómo interactúan entre ellos y con otros factores, como inflamación. Todo esto puede fallar de modo particular en el cerebro envejecido respecto al más joven. Actualmente estamos retomando la necesidad de realizar diagnósticos lo más tempranos posible para intervenir terapéuticamente cuando el deterioro es menor. El ensayo de terapias en esas fases puede ser muy importante. Y también debemos aprender del fallo en las terapias usadas hasta la fecha, como hemos intentando en este estudio. Esto ayudará en el desarrollo de nuevas terapias.
¿Se logrará al menos enlentecer el avance del Alzheimer, como en el Parkinson?
Como comentaba, el diagnóstico temprano nos ayudará en esa ineludible aspiración. Probablemente el enfoque no será un fármaco con una sola actividad, sino varios. Mientras, debemos darle una importancia a la parte preventiva, promover un envejecimiento saludable controlando colesterol, diabetes, hipertensión… Y mantener la actividad intelectual y física durante toda nuestra vida, incluida la vejez.
Habla de factores de riesgo para el Alzheimer, entre ellos la diabetes, ¿cómo se relaciona con el Alzheimer?
Algunos investigadores plantean que el Alzheimer puede ser definido como un subtipo de diabetes que adelanta la presentación de la demencia. Yo no soy tan estricto en ese planteamiento, pero ciertamente en el Alzheimer también se observan características “comunes” a la diabetes. La diabetes es una enfermedad metabólica que se manifiesta con dificultad en manejar concentraciones adecuadas de azúcar. Y en el Alzheimer se observan alteraciones en la glicación (se añaden azúcares a proteínas y lípidos de manera no regulada enzimáticamente), y también en la glicosilación (se añaden azúcares a las proteínas y lípidos de manera regulada por enzimas). En la diabetes se sabe que el mecanismo de esos desbalances en los niveles de azúcar en sangre se debe a la resistencia a la insulina y puede detectarse y controlarse con un simple análisis. Aunque en el Alzheimer es controvertido, algunos trabajos apuntan también a la resistencia a la insulina (en áreas neuronales, por lo tanto, con potencial incidencia con la memoria). Pero no hay evidencias de que el mecanismo sea compartido por ambas patologías. Lo que sí queda claro, como decía, es que un estilo de vida saludable, con prevención de obesidad y diabetes, atrasa la aparición de los signos neurológicos asociados al Alzheimer. Las personas con diabetes deben llevar un adecuado control de su enfermedad, y tanto las que lo padecen como las que no deben tener actividad física e intelectualmente para prevenir el Alzheimer y muchas otras patologías. La palabra clave es prevención.
A principios de agosto Nature publicó que el chimpancé puede desarrollar marcas características de la enfermedad de Alzheimer (placas y ovillos), ¿qué cree que puede aportar esto a la investigación?
Hay más de un trabajo al respecto. En distintos animales se han encontrado placas similares al Alzheimer. Por ejemplo, hace años que se asocia la aparición de placas semejantes a las de Alzheimer en ballenas varadas. Muy pocos animales en libertad presentan este tipo de similitudes. El más estudiado es el degú común (Octodon degus), un pequeño roedor endémico de Chile. El descubrimiento en chimpancés es muy relevante porque es mucho más cercano a nosotros. Parece que sobre todo se han caracterizado estas similitudes con el Alzheimer en animales que pasaran gran parte de su vida, si no toda, en cautividad, por lo que su nivel de estrés y vida “poco saludable” puede haber ayudado a su desarrollo. El problema con este tipo de animales y sus ensayos, además de los importantísimos condicionantes éticos, es que en los estudios realizados hasta la fecha han sido con animales “sanos”. Un modelo “enfermo” de chimpancé indudablemente serviría para ensayar nuevas terapias. Pero como decía esto implica un importante debate ético, y además hoy en día no tenemos ese modelo de forma controlada.
Algunas investigaciones apunta a que la administración de plasma joven en pacientes con alzhéimer podría detener al menos el deterioro cognitivo, basándose en investigaciones con ratones. Y que hay algún factor en la sangre joven que es capaz de revertir el envejecimiento. ¿Cuál es tu opinión?
Reconozco que soy escéptico. El proyecto AMBAR (Alzheimer Management by Albumin Replacement) se he divulgado casi como la búsqueda de un elixir de juventud. El Alzheimer está asociado al envejecimiento y probablemente es multifactorial. Pensar que con ciertos “factores” circulantes en la sangre de sujetos jóvenes podremos evitar que un cerebro envejecido, donde falla más de un mecanismo, funcione mejor, es complejo. Además, cuestiona problemas prácticos como la generación y administración de ese suero, y la facilitación para que actúe en el sistema nervioso central. Pero tengo que dejar claro que no soy un experto en esta materia y entiendo que hay que explorar cualquier vía que pueda ayudar a desarrollar terapias, con base en evidencias científicas y que haya sido evaluada éticamente. Yo entiendo, de nuevo, que el abordaje, debería ser ayudar a que nuestro cuerpo se mantenga joven, y eso se favorece manteniéndolo activo física y mentalmente, de ese modo nosotros mismos generamos esos factores preventivos.
En el congreso de Lisboa sobre Alzheimer que se celebra estos días, dos investigadores españoles, que trabajan fuera, Álvaro Pascual Leone y Andrés Lozano plantean el tratamiento del Alzheimer con estimulación cerebral, ¿qué opina de este enfoque?
Es una idea atractiva y sugerente. Supone una ayuda “externa” para paliar parte del mal funcionamiento de algunos circuitos cerebrales. Este tipo de aproximaciones están en desarrollo y avanzan en su aplicabilidad. Hay que ver cómo se puede aplicar y cuáles son sus resultados a largo plazo.
¿En qué están trabajando ahora en su laboratorio?
Trabajamos en tres líneas principales. En una más básica, intentamos comprender la relación entre moléculas claves en el Alzheimer, el beta-amiloide y el tau anormalmente fosforilado, y para ello estudiamos proteínas que les sirvan de nexo como la reelina [implicada en la la plasticidad y la memoria en el cerebro adulto]. Cada vez estamos más interesados en el precursor amiloide, o APP, la proteína que es procesada para generar el beta-amiloide. En las otras dos vías somos más traslacionales. Por un lado, estudiamos nuevos marcadores diagnósticos e intentamos “refinar” el estudio de los ya existentes, para su mejor aplicabilidad. En el aspecto del tratamiento estudiamos principalmente el efecto a largo plazo de fármacos que han sido introducidos en estudios clínicos. En particular, los inhibidores de gamma-secretasa (GSI) han fracasado en el Alzheimer e intentamos comprender por qué, para que sirva en el desarrollo de nuevas generaciones de fármacos. Hay que tener en cuenta que los GSI también son actualmente ensayados en cáncer.
