Álvaro Rada Iglesias, investigador del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC), lidera un estudio que acaba de ser publicado en la revista Cell Stem Cell en el cual se describe una nueva estrategia experimental para aclarar las consecuencias patológicas de cambios en la organización 3D del genoma de nuestras células.
“En este trabajo hemos descrito un nuevo mecanismo patológico para una enfermedad rara que se llama Síndrome Branchio-Oculo-Facial (BOFS), que básicamente incluye todo un conjunto de efectos congénitos con los que ya nacen estos pacientes y que básicamente afectan a distintas estructuras faciales, como los ojos o las orejas”, afirma el investigador.
En su opinión, lo más interesante de su investigación es que han conseguido establecer “una estrategia experimental a partir de células pluripotentes derivadas de este paciente”. En ellas se puede estudiar “cómo se organiza genoma a nivel tridimensional”.
“Creemos que en el futuro se va a poder usar para estudiar el mecanismo patológico de muchas otras enfermedades raras que afectan cada una de ellas a pocos individuos, pero que en su conjunto suman cientos de miles de pacientes a nivel mundial”, añade.
Organización 3D del genoma
Cada célula humana contiene hasta dos metros de ADN o genoma humano que deben empaquetarse dentro de estructuras celulares diminutas llamadas núcleos, de alrededor de 10 micrómetros de diámetro. “Gracias a recientes avances técnicos, estamos empezando a comprender no solo cómo se pliega el genoma dentro de los núcleos celulares, sino también cómo la organización 3D del genoma juega un papel central en el control de la expresión de nuestros genes”, según explica Álvaro Rada.
Además, varios estudios recientes han demostrado que las alteraciones en la organización 3D del genoma debidas a variaciones estructurales pueden causar defectos congénitos al interrumpir la comunicación física entre esos genes y secuencias de ADN encargadas de controlar su expresión denominadas potenciadores o enhancers.
Sin embargo, estos nuevos mecanismos patológicos son, en ocasiones, difíciles de estudiar, ya que los modelos de experimentación animal, como por ejemplo el ratón, no siempre recapitulan la forma en que las células humanas responden a los cambios en la organización 3D del genoma y la expresión génica.
En este punto, el grupo de investigación liderado por el IBBTEC (centro mixto de la Universidad de Cantabria-CSIC y Gobierno de Cantabria) ha implementado un nuevo enfoque experimental para investigar cómo los cambios en la organización 3D de nuestro genoma pueden causar enfermedades.
“En primer lugar, se obtienen células de la piel de pacientes con variantes estructurales que luego se reprograman hacia un estado pluripotente que permite la diferenciación hacia cualquier tipo de célula humana de interés”, señala el investigador. “Posteriormente, estas células diferenciadas derivadas de los pacientes pueden analizarse con nuevos métodos que nos permiten descubrir cómo las variantes estructurales pueden alterar la organización del genoma 3D y, en consecuencia, los patrones de expresión génica”.
Síndrome Branchio-Oculo-Facial
Para implementar esta estrategia experimental, el equipo de Álvaro Rada Iglesias, en colaboración con Julia Baptista, genetista de la Universidad de Exeter (Reino Unido), se centró, como ya se ha señalado, en un paciente con una enfermedad rara llamada Síndrome Branchio-Oculo-Facial (BOFS).
Todos los casos de BOFS reportados hasta la fecha son causados por mutaciones que afectan directamente a un gen llamado TFAP2A. Sin embargo, el nuevo paciente de BOFS que el equipo de Álvaro Rada Iglesias ha estado investigando no mostró ninguna mutación dentro de TFAP2A.
En cambio, lo que encontraron fue una larga inversión en uno de los cromosomas del paciente. Usando la estrategia experimental descrita anteriormente, descubrieron que esta inversión altera la organización 3D del genoma en la cresta neural del paciente y, como resultado, el gen TFAP2A deja de comunicarse físicamente con sus potenciadores/enhancers, lo cual reduce la expresión de TFAP2A y provoca BOFS.
“En principio, esta estrategia experimental podría usarse de forma general para dilucidar los mecanismos patológicos por los cuales las variantes estructurales pueden causar defectos congénitos, un paso esencial para mejorar el diagnóstico e incluso el tratamiento futuro de este tipo de trastornos”, indica el científico.
Este reciente trabajo ha contado con el apoyo del Centro de Medicina Molecular de la Universidad de Colonia (CMMC, Alemania), donde Álvaro Rada Iglesias ha liderado un grupo de investigación durante los últimos 5 años, así como por la Fundación Else Kröner Fresenius (Alemania).
